ИПСК

Биология связи, том 6, Номер статьи: 789 (2023) Цитировать эту статью

733 Доступа

1 Альтметрика

Подробности о метриках

Холестерин является важным структурным компонентом мембран и предшественником стероидных гормонов и участвует в многочисленных сигнальных процессах. Астроциты регулируют гомеостаз холестерина в мозге и поставляют холестерин для нужд нейронов. АТФ-связывающий кассетный транспортер А1 (ABCA1) является основным транспортером оттока холестерина в астроцитах. Здесь мы показываем нарушение регуляции гомеостаза холестерина в астроцитах, полученных из индуцированных человеком плюрипотентных стволовых клеток (иПСК), полученных от мужчин с синдромом ломкой Х-хромосомы (FXS), который является наиболее распространенной причиной наследственной умственной отсталости. Уровни ABCA1 снижены в астроцитах человека и мыши FXS по сравнению с контролем. Накопление холестерина связано с увеличением десмостерина и полиненасыщенных фосфолипидов в липидоме астроцитов мыши FXS. Аномальные реакции астроцитов на воздействие цитокинов вместе с измененными противовоспалительными и цитокиновыми профилями секретома астроцитов FXS человека предполагают вклад воспалительных факторов в измененный гомеостаз холестерина. Наши результаты демонстрируют изменения метаболизма астроцитарных липидов, которые могут критически регулировать свойства мембран и влиять на транспорт холестерина в астроцитах FXS, обеспечивая мишень для терапии при FXS.

Холестерин является важным структурным компонентом биологических мембран и предшественником стероидных гормонов1. Он имеет решающее значение для формирования и функционирования синапсов, поскольку в липидных рафтах требуется высокое содержание холестерина2. Взаимодействие холестерина с рядом ионных каналов может облегчать или ингибировать функцию каналов и способствовать регуляции активности нейронов3,4. Клеточное распределение холестерина определяется его сродством к сфинголипидам и отвращением к высоконенасыщенным фосфолипидам (ФЛ)5. Эти молекулярные взаимодействия способствуют сегрегации мембранных микродоменов, которые считаются критически важными для функций многих интегральных белков и их взаимодействий1. Пул холестерина в мозгу отделен от других пулов холестерина в организме, и как нейроны, так и астроциты синтезируют холестерин в мозге6. Астроциты производят избыток холестерина и секретируют большую часть произведенного холестерина для использования нейронами7. Основным переносчиком оттока холестерина в астроцитах является АТФ-связывающий кассетный транспортер A1 (ABCA1), который переносит клеточный холестерин и PL на бедные липидами аполипопротеины, которые транспортируют холестерин8,9,10.

Гомеостаз холестерина нарушается при многих синдромах, связанных с расстройствами аутистического спектра (РАС), включая синдром хрупкой Х-хромосомы (FXS)11. FXS — наиболее распространенный синдром наследственной умственной отсталости и моногенная причина РАС12. FXS вызван отсутствием Fragile X-мессенджера рибонуклеопротеина (FMRP), который необходим для нормального образования и пластичности синапсов13. Лечение ловастатином, ингибитором редуктазы 3-гидрокси-3-метилглутарилкофермента А (HMG-CoA), который регулирует раннюю необратимую и лимитирующую стадию биосинтеза холестерина, снижает гипервозбудимость нейронов в мозге мышиной модели FXS, Fmr1 KO мышей и сохраняет часть мышиного фенотипа FXS14. Раннее кратковременное лечение ловастатином также предотвращало дефицит ассоциативного обучения у крыс Fmr1 KO15, но уровень холестерина не измерялся в связи с ответами на лечение ловастатином в моделях FXS на грызунах.

В первом открытом исследовании16 было обнаружено, что лечение ловастатином улучшает навыки повседневной жизни и коммуникативные подшкалы у людей с FXS. Эффекты лечения были меньшими, но, тем не менее, заметными, особенно при сочетании ловастатина с миноциклином в другом пилотном исследовании с участием 22 участников17. Однако в рандомизированном двойном слепом исследовании18 ловастатин не улучшал ответ на лечение, связанное с языковым вмешательством, проводимым родителями, и оставалось неясным, оказывает ли ловастатин меньшее влияние на механизмы, связанные с речью, чем на механизмы, лежащие в основе других симптомов, таких как гиперактивность и стереотипия при FXS. . Кроме того, индивидуальные различия в FXS и совместном применении других препаратов могут влиять на исход клинических исследований ловастатина16. У лиц с FXS снижен периферический уровень холестерина и триацилглицерина (ТАГ), а также аномальный профиль жирных кислот (ЖК)19,20,21, что ставит под сомнение целесообразность лечения ловастатином. Специфические изменения метаболизма холестерина в областях мозга на крысиной модели FXS были показаны с помощью ферментативного колориметрического анализа холестерина22. Кроме того, дефицит FMRP влияет на липидный гомеостаз23, а добавление n-3 полиненасыщенных жирных кислот (n-3 ПНЖК) оказывает благотворное влияние на поведенческий фенотип мышей Fmr1 KO24,25.